“管中窥猫，非同一般”：猫科动物基因组研究的意义 | Cell Press青促会述评

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2021年第二十八期（总第65期）专栏文章，由中国科学院动物研究所副研究员 中国科学院青年创新促进会会员 罗阿蓉，就Trends in Genetics中的论文发表述评。

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猫科动物（Felidae）隶属于哺乳动物纲（Mammalia）食肉目（Carnivora）。其包括体型较大的豹亚科（Pantherinae），如老虎（Panthera tigris）等，和体型中等或偏小的猫亚科（Felinae），如家猫（Felis catus）等。猫科动物大约于六千五百万年前从其它哺乳动物分化而来，现生物种约42种，其中多数隶属于猫亚科。

无论是在野生还是非野生环境，猫科动物通常位于食物链的顶端位置，是超级食肉动物（hypercarnivores）。同时，经过驯化的家猫与人类关系密切，可以作为研究人类农耕文明发展和迁徙历史的生物代言人（bioproxy）；至今，很多家庭都拥有一只猫，其角色也从用于鼠害防治变成心爱的家庭成员。虽然猫科动物的皮毛表型普遍支持孟德尔定律和其它遗传规律，但由于X染色体连锁特定基因，猫科动物也被用来解析莱昂化（lyonization）、X染色体失活和甲基化等复杂现象。猫科动物也用于医药研究，如用于抗击新冠病毒全球流行的瑞德西韦（remdesivir），最初是在治疗冠状病毒引发的猫传染性腹膜炎中发现效果显著。目前，全球范围内，专注于猫科动物研究的团队人员有限且经费紧张，但他们依然在猫科动物基因组数据方面开展了大量工作，为基因组医学、基因调控、物种形成，以及开发供动物和人类使用的治疗药物方面展示了美好前景。

近日，来自美国密苏里大学的Lyons教授在Cell Press旗下著名刊物Trends in Genetics发表了题为“Cats – telomere to telomere and nose to tail”的文章，简要论述了猫科动物基因组研究的重要意义。在动物基因组医学方面，全基因组测序和全外显子组测序可以为家猫医疗保健提供基因组诊断工具。根据基因组研究，不仅可以为公认的疾病定义新的疾病变体，还可以为已知疾病定义新的基因变异，等等。基因组数据使对猫的致病因素和变异性状的鉴定更加迅速，如目前发现可以致病的84个突变，处于负选择状态，还有44个理想突变，处于正选择状态（图1）。而通过在54条猫科动物组学数据基础上构建参考基因组，则发现猫科动物具有较高的遗传多样性，平均每个个体携带约960万个单核苷酸变异（SNVs），比人类每个个体大约携带400到500万个SNVs要多。因此，庞大的猫科动物遗传变异适用于比较遗传学研究，不仅可以发现猫科动物性状和生物医学模型等的因果变异，而且其无害变异也有价值，可以与人类意义未明的变异（variants of uncertain significance, VUS）数据库进行比较，有望破译VUS的生物学功能。

▲图1 家猫疾病与性状所在染色体位置。染色体左侧为基因信息，右侧是其所对应位置或相关疾病名称。猫科动物拥有约61个可以致病的基因，存在约84个变异。针对21个基因的44个变异分布在不同的染色体。所示染色体大小是基于构建的参考基因组数据。

同时Lyons教授提出，哺乳动物基因组的98%是我们所知之较少的“暗物质”，其中约占10%的非编码区在不同物种间是保守的，在决定动物体形、生物学功能、生理行为等方面发挥着重要作用。因此，除了解密VUS，跨物种的基因组比较有望揭示非编码序列的生物学功能，发现调控序列基序。比如在猫科动物中，与耳聋有关的显性白色和与驯化有关的白色斑点，分别是由在KIT基因内含子1中插入约800 bp和8kb的序列片段造成。由于我们现在已经拥有包括家猫在内成百上千条基因组序列，其中所蕴含的SNV和结构变异将有助于破译种内与种间基因组变异，以及变异是否导致物种间的物种形成和物种内的表型变异及疾病等。此外，猫科动物的染色体可以很容易地进行流式分选（flow sorted）因而易于构建体细胞杂交图谱和进行染色体涂染分析，并且参考N50等指标已经很好地实现了对家猫和亚洲豹猫（Prionailurus bengalensis）的基因组组装。目前也存在多个猫科动物的杂交品种，如狮子（Panthera leo）和老虎杂交产生的狮虎兽（liger）等，因此也可以通过杂交细胞系为全基因组测序提供足够的DNA。因此，Lyons教授认为从端粒到端粒的基因组组装将可以涵盖整个猫科动物类群。

简而言之，Lyons教授在这篇论述中认为通过对猫科动物从端粒到端粒的基因组研究，将有助于解析基因调控、阐释人类VUS、揭示基因组暗物质、促进大型动物生物医学模型产生继而用于疾病研究、了解基本的生物学和生理学现象或规律等，推进人类医学和哺乳动物生物学的发展。

论文摘要

猫科动物的基因组医学可以解码人类意义未明的变异（VUSs）。从端粒到端粒的基因组组装对所有猫科动物来说都是可行的，且支持遗传进化和物种形成相关的研究。与人类相比，猫科动物的基因组结构高度保守，所以也可以用于破译影响染色体三维结构的基因间变异，继而解析基因调控机制。

Feline genomic medicine can decode human variants of uncertain significance (VUSs). Telomere-to-telomere genome assemblies are feasible for all felid species, supporting genetic evolution and speciation studies. Their highly conserved genomic organization compared to humans suggests cats may also decipher the intergenic variation affecting the 3D chromosome structures influencing gene regulation.

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述评人简介

罗阿蓉

中国科学院动物研究所副研究员

中国科学院青促会会员

[e-mail]

罗阿蓉，中国科学院青年创新促进会会员，中国科学院动物研究所副研究员。围绕蜜蜂等动物类群，主要开展动物分子系统与进化学中的理论与方法研究。以第一作者或通讯作者身份在进化生物学领域Systematic Biology, BMC Genomics, BMC Evolutionary Biology, Genome Biology and Evolution, Biochemical Society Transactions等杂志发表文章十余篇。

Arong Luo is an associate professor in the Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences. She has been a member of Youth Innovation Promotion Association CAS since 2017. With animal groups such as bees, she has long focused on theories and methodologies around molecular phylogenetics and evolution. Till now, she has published more than 10 papers in journals such as Systematic Biology, BMC Genomics, BMC Evolutionary Biology, Genome Biology and Evolution, and Biochemical Society Transactions as the first or corresponding author.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Trends in Genetics上，

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Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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